Carlos Torres Viera es médico venezolano (UCV), internista (Yale University), infectólogo, con máster de salud pública (Harvard University). Se desempeña como consultante en Infectología en el South Florida Infectious Diseases and Tropical Medical Center y es profesor asistente de la Escuela de Medicina Herbert Werthein de la Florida International University. Torres estará compartiendo algunos textos sobre su práctica y sobre las epidemias. Esta es su segunda entrega. 

Todos queremos una prueba. Salir de la duda de si tenemos COVID-19 o si esos síntomas que nos aquejan desde hace unos cinco días pudieran ser otra cosa. Por lo tanto puede resultar extraño que en la gran mayoría de los países, la recomendación sea esperar y solo hacer la prueba si los síntomas progresan o si pertenecemos a grupos de alto riesgo.

Primero, debemos entender los tipos de pruebas disponibles, sus errores y precisiones potenciales, y en qué momento particular del curso de la enfermedad podrían ser de mayor utilidad, para poder utilizarlas apropiadamente.

Por ser el más utilizado y el que quizás usted habrá oído comentar más a menudo, empezaremos por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa o PCR (Polimerase Chain Reaction por sus siglas en inglés). Este es un estudio diagnóstico que busca determinar la presencia del virus y, más específicamente, de una parte del virus: su material genético. Este material puede estar constituido de ácido desoxiribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN) ya que algunos virus pueden contener cualquiera de los dos como estructura contentiva de su información genética. 

En el caso del virus causante del COVID-19 es ARN. La idea del estudio es que si el virus está presente en la muestra tomada (en este caso, la muestra se toma de una secreción nasofaríngea obtenida a través de un hisopo especial introducido a través de la nariz hasta la faringe), se podría hacer un sinnúmero de réplicas del material genético hasta niveles que son detectables por el aparato mediante una señal de fluorescencia. 

Si el virus no está presente, no se puede replicar el material genético y el resultado es, por consiguiente, negativo. Esta prueba puede requerir de 2 a 3 horas para obtener su resultado final. Y requiere de equipos especiales que llevan a cabo todo el proceso molecular de replicación y diagnóstico. Estos equipos de diagnóstico no están disponibles ampliamente, por lo que solo algunos laboratorios son capaces de realizarla, lo cual nos crea un problema de acceso. Además, al aumentar el número de muestras solicitadas a un laboratorio, se puede fácilmente crear un efecto de embudo que hace que los resultados tarden mucho más tiempo del esperado.

Un elemento que los médicos siempre queremos saber cuando utilizamos una prueba diagnóstica, es el de la sensibilidad y la especificidad de las mismas. La sensibilidad de una prueba se refiere a la proporción de personas que, teniendo una enfermedad, síntoma, o signo en particular, tiene una prueba positiva. Un prueba muy sensitiva rara vez dejará de identificar pacientes con la enfermedad. La especificidad es la proporción de pacientes que no tienen una  enfermedad, síntoma o signo, y consecuentemente la prueba da negativa. Una prueba con una alta especificidad, rara vez clasificará a un paciente como que tiene una enfermedad cuando en realidad no la tiene. Una prueba con una sensibilidad del 90%, por ejemplo, identificará correctamente a los pacientes que tienen la enfermedad un 90% de las veces, pero en un 10% de los casos la prueba será negativa, aun cuando el paciente tiene la enfermedad. Es decir, en ese 10% de los casos, la prueba es negativa por error. Es lo que llamamos falsos negativos. 

Por otra parte, una prueba con, digamos una especificidad del 95%, sugiere que si a una persona sin la enfermedad se le hace la prueba, será negativa en el 95% de los casos, pero habrá un 5% de ellos en los cuales la prueba será positiva y constituirá un error, porque la persona no tiene la enfermedad (es lo que llamamos falsos positivos). 

Obviamente, nos gustaría una prueba con 100% de sensibilidad y 100% de especificidad, de manera que si es positivo tengamos la certeza de que hay enfermedad, y si es negativa, estemos seguros de que no la hay. Pero rara vez ese es el caso. Por ejemplo, la prueba de determinación de la infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana, tiene en general una sensibilidad de 99% y una especificidad del 99.5 %. Si una prueba con estas características (casi ideal) se aplica de manera masiva en una población (digamos de 1 millón de personas) tendremos unas 10,000 personas catalogadas como falsos negativos y unas 5,000 como falsos positivos.

La sensibilidad de esta prueba molecular para COVID 19, es decir, la probabilidad de que sea positiva en un paciente con la infección, puede ser variable dependiendo de la muestra utilizada (secreción pulmonar expectorada, hisopado nasofaríngeo u orofaríngeo, etc.) pero no es tan alta. En el caso de COVID-19, la sensibilidad en la muestra nasofaríngea, que es la más utilizada está alrededor del 70% durante los primeros 7 días de la enfermedad, pero puede bajar a 50% posteriormente. Quiere decir que en un 30% o 50% de los casos, dependiendo de en qué momento se haga la prueba, la misma será negativa cuando el paciente sí tiene la enfermedad. 

Debido a ello, en los actuales momentos de epidemia, cuando se presume una prevalencia creciente de la infección en la comunidad, una sensibilidad tan baja como 70% nos dice que en pacientes con sintomatología clínica consistente con COVID-19 una prueba negativa podría, en realidad, indicar un falso negativo. Se considera que la prueba posee una alta especificidad,  lo que nos dice que las probabilidades de que una prueba positiva en realidad se deba a una persona infectada es alta, y no un error de clasificación; es decir, que la proporción de falsos positivos es baja.

Ahora bien, ¿qué nos podría dar una prueba falsa negativa? Diversas explicaciones son posibles: la cantidad de virus es tan pequeña (como en pacientes en el periodo asintomático o al comienzo de la sintomatología) o que la muestra haya sido mal tomada y no se recogió suficiente cantidad de células contentivas del virus, o problemas técnicos durante la realización de la prueba misma durante el proceso de realizarla. De igual manera podría ser negativo después de días de enfermedad a medida que el individuo empieza a desarrollar defensas contra el virus, y como consecuencia la cantidad de virus presente en las secreciones respiratorias empieza a disminuir. Así pues, esta prueba puede ser negativa si se toma durante el periodo de incubación, o muy tarde en el curso de la enfermedad. Pero tiene una posibilidad importante de darnos el diagnóstico en los primeros días de la infección sintomática.

Esquema tomado del Laboratorio Estatal de Salud Pública de México.

Otro tipo de prueba en uso, que particularmente se ha empezado a realizar en algunos países, es la determinación de anticuerpos. Este tipo de prueba se basa en determinar la presencia de una respuesta inmunológica (creación de anticuerpos específicos) que buscan eliminar al virus en el paciente infectado. Si esa respuesta se da es porque el paciente en realidad adquirió la infección, haya manifestado síntomas o no. No se esperaría una respuesta en pacientes que fueron expuestos y no adquirieron el virus.

Como lo que medimos es la producción de inmunoglobulinas (anticuerpos) como reacción a la presencia de algo extraño a nuestro organismo (en este caso del virus causante del COVID-19), se entiende que pueden pasar varios días antes de que estas inmunoglobulinas sean producidas y puedan hacerse detectables por estos estudios. Por ello, si hacemos la prueba muy rápidamente en el curso de la enfermedad (primeros 5-7 días), estos anticuerpos pueden no estar presentes todavía y la prueba podría resultar negativa, cuando en realidad la persona tiene la infección. 

Una vez producidos, sin embargo, estos anticuerpos pueden ser detectables en sangre por tiempo variable pero prolongados, incluso después de que la infección haya sido resuelta. Es por ello que este tipo de prueba es ideal para hacer el diagnóstico en fases tardías de la enfermedad (recordemos que esta infección puede durar semanas para resolverse) o meses después de la resolución completa. 

Siendo así, un elemento de importancia de estas pruebas es que puede utilizarse para identificar a aquellos pacientes que permanecieron completamente asintomáticos a pesar de haber adquirido la infección. Indiquemos también que, de producirse y administrarse una vacuna, la misma inducirá la formación de anticuerpos en los individuos que la reciban, y su medición en sangre podría identificar aquellos pacientes que estarían protegidos contra la infección después de la administración vacunal. Para el futuro, y a medida que la prevalencia de la infección en la población se incrementa, podría ser menos específica para identificar si la infección por SARS-COV-2 es la causa de un cuadro respiratorio. 

Cada una de las pruebas anteriores puede ser de realización rápida o más lenta, y todo dependerá de la estructura disponible. En las últimas semanas se ha planteado en varios países el uso de “pruebas rápidas” que lucen como una prueba de embarazo y pueden ser realizadas a la cabecera del enfermo usando sangre. Estas pruebas se refieren a estudios de determinación de anticuerpos. Aunque dichas pruebas pueden arrojar resultados en 10-15 minutos, tienen las mismas limitaciones de las pruebas mencionadas anteriormente en relación a la temporalidad.

Pruebas rápidas COVID-19 desarrolladas por la compañía holandesa Sensitest. Fotografía de Robin Utrecht | ANP | AFP

Existe también una prueba con estructura similar a la anterior pero que determina rápidamente la presencia de proteínas virales (lo que se denomina determinación de antígenos) obtenida a partir de secreciones faríngeas. Algunos países europeos empezaron a utilizar estas pruebas que fueron compradas a una compañía china, pero demostraron una gran imprecisión diagnóstica, con una sensibilidad de alrededor de 60%. 

El otro elemento a tener en cuenta sobre el tema diagnóstico es la utilidad. Como podemos observar, existen países donde el uso de las pruebas diagnósticas ha sido masiva y otros donde no lo ha sido. Obviamente, esto depende de la capacidad de laboratorio instalada para realizar pruebas en cada país. Igualmente importante es el objetivo final de obtener un resultado. Y decimos esto porque desde nuestro punto de vista, existe un aspecto individual y otro de salud pública en ello. Desde el punto de vista de salud pública, la realización de más pruebas nos debería dar una mejor idea de la epidemiología de la enfermedad. 

En primer término, nos permite saber la distribución de la enfermedad en la población y de su dinámica (extensión lenta o rápida, lineal o exponencial) que nos permite guiar las decisiones políticas y de salud pública a implementar, como los grados de distanciamiento social y de cuarentena. Igualmente, si la realización de pruebas está geográficamente bien distribuida, nos podría permitir identificar focos geográficos de alta incidencia y distribuir mejor nuestros recursos de contención o mitigación.

La realización de pruebas diagnósticas masivas en algunos países nos ha permitido entender, por ejemplo, que la enfermedad es más severa en los adultos de edad avanzada. Pero en realidad es sufrida de forma importante por grupos de adultos jóvenes. De tal manera, en Islandia, país de unos 364,000 habitantes, donde se la ha realizado pruebas aproximadamente al 5% de la población, el grupo etario de mayor incidencia es la de aquellos entre los 20 y 49 años. También han encontrado un altísimo porcentaje de individuos con resultados positivos y aparente enfermedad asintomática o presintomática (50%). Los datos de esta isla así como de países como de Corea del Sur y Alemania, al incluir una distribución menos sesgada de pruebas que incluye pacientes con enfermedad leve, nos permite una mejor o más clara definición del índice de letalidad de casos, que pareciera ubicarse más cercana al 1%. 

El hacer estas pruebas debería conducir a una acción, y en esto han variado también los países. Aquellos que tienen un sistema de salud pública sólido y bien estructurado, han permitido, sobre todo, identificar casos y sus respectivos contactos tempranamente, para proceder a su aislamiento y cuarentena, disminuir la infecciones y “aplanar la curva” o controlar la epidemia de manera agresiva y efectiva. Nuevamente tenemos como ejemplo de ello a Corea del Sur, pero también a Taiwán, Singapur y Hong Kong. 

Otros países han fallado (por diversas razones) en implementar el uso de pruebas de forma amplia y con resultados razonablemente rápidos y, de facto, han abandonado la opción de identificar casos y contactos de manera eficiente como método de control de la enfermedad. Es el caso de Estados Unidos, Italia, España, Venezuela, entre otros, y su plan de control de la epidemia se basaría básicamente en un aislamiento social más intenso y generalizado, a pesar de que aún tenga dudas o problemas en implementarlo debido al costo político y económico-social que estas medidas acarrean.

Desde el punto de vista individual y del médico en general, la realización de la prueba nos da certeza diagnóstica sobre el proceso infeccioso que afecta al paciente, para así no ser engañados con otras enfermedades que podría sufrir la persona, como por ejemplo influenza, la cual puede tener un curso clínico inicialmente similar. Nos permite de igual manera una mejor distribución de los individuos infectados en el área de hospitalización, optimizar el uso del equipo de protección personal, y facilitar la toma de decisiones (incluyendo tratamientos) y la implementación de recomendaciones al personal de servicios sanitarios, expuestos o infectados, y a  los pacientes y sus contactos. 

La situación donde la prueba o su resultado no se puede obtener de manera expedita, nos obliga a los miembros del personal de salud a tomar acciones bajo suposiciones; es decir, a “actuar como si fuera COVID-19”, con el consiguiente potencial gasto innecesario de recursos, implementación de posibles tratamientos inadecuados, y la desagradable (pero también admitamos) situación no poco común en la práctica médica, de vivir y tomar decisiones con incertidumbre diagnóstica.

Es lo que pasa cuando debemos recomendar a pacientes con síntomas sugestivos de COVID-19 permanecer en casa, a menos que presenten síntomas de progresión de la enfermedad, y permanecer en aislamiento dentro del hogar sin diagnóstico específico. Después de todo, como decía el médico canadiense William Osler, uno de los cuatro grandes profesores fundadores del Hospital John Hopkins y quien jugara un papel fundamental en la transformación de la educación médica haciendo énfasis en la experiencia clínica: “la medicina es la ciencia de la incertidumbre y el arte de las probabilidades”.