Erik y Nelly son dos nombres que repite constantemente la viróloga Flor Helene Pujol, doctora en Ciencias y jefa del Laboratorio de Virología Molecular del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC), cuando explica el comportamiento del coronavirus SARS-CoV-2 y sus variantes. No son personas, son mutaciones. En realidad se llaman E484K y N501Y, nombres-código de dos mutaciones clave. La E484K hace que el coronavirus evada anticuerpos neutralizantes, la N501Y lo hace más transmisible.

“No es que sea un virus que mute mucho, si lo comparas con el VIH, por ejemplo. Pero de tanto que se ha multiplicado, son centenas de millones de personas infectadas y en cada uno de ellos hay billones de virus que se producen. Entonces obviamente le da chance de acumular mutaciones”, explica Pujol.

Erik y Nelly son dos de las mutaciones del SARS-CoV-2 que han causado más alarma en el mundo, por los cambios que implican en el comportamiento del virus. Están presentes en varias de las cuatro variantes de preocupación que ha identificado la Organización Mundial de la Salud (OMS), siendo la más reciente la variante Delta, surgida en la India.

En Venezuela están circulando dos de esas variantes de preocupación (Alfa y Gamma) y la variante de interés C.37 (recientemente denominada Lambda), detectadas precisamente en el laboratorio que dirige la doctora Pujol en el IVIC, donde se realizan los esfuerzos de secuenciación del virus. ¿Cómo funcionan las variantes? ¿Qué implica esto para la población? Sobre esto y el trabajo que están haciendo en el IVIC, conversó la doctora Pujol con Prodavinci.

Ha surgido preocupación por el surgimiento de variantes, especialmente por la Delta en la India, una de las variantes consideradas preocupantes por la OMS. ¿Qué es lo que convierte a una variante en motivo de preocupación?

Vamos a empezar por los virus: el virus ha ido acumulando mutaciones. Todo ese cúmulo de mutaciones nos permite establecer el árbol genealógico de este virus. Lo estamos viendo crecer en tiempo real. Normalmente los virus tienen miles de años y tenemos la fotografía de lo que vemos en los últimos años. Aquí lo estamos viendo desarrollarse en tiempo real. Lo dividimos en linajes. Ahora, dentro de esos linajes, algunos de ellos se denominan variantes. ¿Por qué? Porque tienen ciertas mutaciones que se ha descrito que pueden conferir cambios.

Desde final del año pasado, algunas de estas mutaciones empiezan a prender alarmas. Por ejemplo, pueden conferir una mayor transmisibilidad: en el evento de un contacto, la probabilidad de contagio es mayor cuando uno está expuesto a una variante con esa cierta mutación. Otras mutaciones han sido asociadas a resistencia a protección. Los anticuerpos normalmente neutralizan, son como un guante que se le pone a la llave que tiene el virus para introducirla en la cerradura y entrar a la célula para infectarla. (Con ciertas mutaciones), el guante es menos poderoso, el virus logra zafarse de ese guante, introducir la llave a la cerradura y puede entrar a la célula.

Ese tipo de mutaciones, que son un conjunto, hacen que algunas de estas variantes que las tienen sean clasificadas por la OMS primero como variantes de interés. Cuando esas características se confirman, se demuestra que es más transmisible o más resistente a la acción de anticuerpos, puede causar reinfecciones, afectar a personas vacunadas y las vacunas empiezan a perder un poco de su eficacia, entonces la OMS las clasifica como variantes de preocupación.

En este momento hay solo cuatro clasificadas como variantes de preocupación. Para evitar la discriminación y la connotación con el país de origen, la OMS las llamó Alfa, Beta, Gamma y Delta. Pero uno siempre termina hablando de los países: la Alfa emergió en Reino Unido, la Beta en Sudáfrica, la Gamma en Brasil, que es la primera que entró a Venezuela, y la Delta es la que emergió en la India.

Ahora bien, ha habido mucha noticia periodística sobre la Delta justamente. Se habló que era una doble mutación, triple mutación. La gente le tiene terror a esa variante. Yo digo que yo tengo terror a la Gamma que tenemos (aquí en Venezuela) y sobre todo a la Beta. Cada una tiene, no dos, no tres, tiene veinte mutaciones… Veintitrés mutaciones tiene la variante Alfa, por ejemplo, y no tiene a Erik, solo tiene a Nelly, que son de las mutaciones más claves. Cada una de esas variantes ya ha demostrado que tiene más transmisión, quizá evade la acción de anticuerpos. ¿Qué pasa con eso? Que puede reinfectar personas y aumenta la incidencia de casos, porque ya las personas que pensábamos que tenían la famosa inmunidad adquirida por la infección, pues se vuelven a infectar. Eso puede ocurrir.

Todo eso hace que esas variantes generen preocupación. Ahora bien, independientemente que se haya demostrado que las variantes son de preocupación, no en todos los países se comportan igual. La primera que sonó fue la Alfa. En los países escandinavos, por ejemplo, se introdujo la Alfa y no se expandió, no se diseminó como en Reino Unido. La variante Gamma, que es nuestra primera variante latinoamericana que emergió en Brasil, sabemos que ha causado estragos en Brasil. En Venezuela se ha diseminado impresionantemente. Estoy hablando de que probablemente entró por Bolívar y ya lo que es región oriental y central predomina en más del 90%. Uno evalúa 20 casos, 18 son de la variante, o de 10 casos, al menos 9 son de esa variante.

Sin embargo, en Chile tenían la variante Alfa y la Gamma y allá no se expandieron, pero entonces ahí aparece la variante andina, la que llaman C.37, que no ha sido clasificada por la OMS como variante de preocupación*. Pero esto puede cambiar. ¿Por qué hablo de esta variante? Porque la tenemos en Venezuela. No tenemos muchos casos, pero la encontramos en Trujillo y en el Zulia.

La variante Alfa la encontramos en Apure y Barinas. En el occidente del país, donde no habíamos alcanzado este predominio tan férreo como se encontró en oriente, logró introducirse la variante Alfa, que está en Colombia. La Alfa y la C.37 están en Colombia. Probablemente pasaron la frontera.

¿Qué significa para el país, para la población, que en el país se hayan detectado y estén circulando las variantes Alfa, Gamma y la C.37?

Bueno, lo primero es no sembrar pánico. Es el mismo virus, la misma vacuna, el mismo tratamiento, el mismo seguimiento y la misma prevención. Lo que hay que hacer es redoblar la prevención.

Como estas variantes se transmiten más fácil, la probabilidad de que me contagie con un contacto es mayor. Entonces una buena recomendación es usar doble mascarilla. He visto que personas usan la doble mascarilla, pero se ponen la de mayor protección por fuera. No, la de mayor protección por dentro y se protege la mascarilla con otra. Así dura más, porque sabemos que no son baratas y hay que reusarlas por un período corto.

Redoblar la prevención, mantener el distanciamiento. Ya hay más evidencia de que hay un cierto grado de transmisión por aerosol del virus, no solo por las variantes. Esto quiere decir que el virus permanece en el aire un tiempo más largo, por lo tanto hay que evitar los contactos cercanos, los sitios cerrados, los autobuses, etcétera. Tomar mayores precauciones.

Y las vacunas. La eficacia de la vacuna es lo que se mide cuando se realiza la fase 3 de la investigación y después la efectividad es lo que se mide en el terreno. Una vacuna puede tener una eficacia del 90%, pero si la pruebo en Sudáfrica donde está la variante Beta, pues la efectividad me baja a un 70%, por dar un ejemplo. Entonces sabemos que la efectividad, en general, de todas las vacunas se reduce con las variantes.

Pero eso no quiere decir que la vacuna deja de funcionar. Sencillamente, al haber variantes me tengo que seguir cuidando como si no estuviera vacunado. Lo que sí se acepta, es que las vacunas protegen contra la enfermedad grave, que es al fin y al cabo lo más importante.

Como circulan varias variantes hay que cortar las cadenas de transmisión. Porque también pueden recombinar. Este virus recombina mucho, es decir, forma moléculas híbridas de su código genético: si tengo un genoma A y genoma B, puede salir un genoma AB, como una quimera. Eso le permite cambiar mucha información. Para evitar todo eso es que hay que acelerar la vacunación.

¿Entonces vacunar sigue siendo una de las principales políticas que se debería promover en este momento?

Claro. Hay que acelerar la vacunación, sobre todo en las regiones donde circulan variantes, y no bajar la guardia. Pasó en Chile: mucha gente decía que las vacunas que se estaban aplicando en Chile no sirven porque hay una ola epidémica a pesar de ser el país que estaba vacunado de forma más rápida. Sí, pero en ese momento solo habían alcanzado la vacunación de 30%. Se confiaron por la vacunación.

Uno no puede bajar la guardia hasta que se reduzca la incidencia en la región donde uno vive. Cuando se reduzca la incidencia, que es lo que pasa en Israel o Reino Unido, bueno ya se puede dejar la mascarilla, abrir ciertos locales más concurridos, pero una vez que se haya comprobado que se redujo la incidencia de esta enfermedad.

Mientras hay países que están avanzando más rápido con la vacunación, especialmente en el hemisferio norte, hay muchos países que están retrasados o van muy lento. Mientras más se mantenga esta situación y más circule el virus sin control, ¿podemos esperar el surgimiento de más variantes?

Claro que sí, definitivamente. Fíjate, en el Worldometer ya están bajando los casos. A pesar de todo, la gran contribución de Estados Unidos, Reino Unido y Europa ya se nota en el número de casos. Llegamos a tener un millón de casos diarios y ahora estamos en el orden de los 400 mil casos diarios a nivel mundial. Obviamente esto es en algunos países, pero otros como la India, Brasil, sigue habiendo un número de casos muy importante.

La distribución de vacunas es muy desigual, pero sabemos que la OMS ha desarrollado mecanismos como el Covax para ayudar a la distribución, aportando hasta un 20% de las necesidades de vacunas de cada país. Latinoamérica y África, en particular, están retrasados en la vacunación. Estados Unidos habla de donaciones de vacunas de su excedente, había vacunas Janssen que se iban a vencer pronto y lo ideal es distribuirla a los países que las necesitan.

Cuando se anunció la llegada de la variante Gamma a Venezuela, hubo cierta desconfianza sobre la capacidad real de secuenciar virus en el país. ¿Cómo están trabajando en el IVIC a pesar de sus limitaciones y por qué el proceso de secuenciación genómica no necesariamente tiene que ver con la capacidad de diagnóstico PCR-RT?

Obviamente hay un subregistro y se están haciendo pocas pruebas PCR-RT, pero nosotros evaluamos las muestras que son positivas. Nosotros no tenemos la capacidad de secuenciación que tiene Reino Unido, que ha secuenciado más de cien mil genomas completos. El genoma de un virus es algo minúsculo al lado del genoma humano, pero son 30 mil letras, 30 mil nucleótidos. Es bastante.

Desarrollamos una estrategia de uso racional de los recursos. Nosotros tenemos capacidad de secuenciación, en el sentido de que hay servicios internacionales que permiten secuenciar. Lo hemos hecho para VIH y otros virus, así que teníamos la experiencia. Dentro de las 30 mil letras de ese código genético del virus, hay una región que incluye a estas mutaciones Nelly, Erik, etcétera. Secuenciamos mil nucleótidos, el 3% del genoma. Eso se hace rapidito y lo enviamos a Corea. Lo que más tarda es el envío de DHL al servicio en Corea. Los resultados llegan al día siguiente.

Ya llevamos más de 1500 muestras analizadas. La gente dirá que es poco, pero es 1% de los casos confirmados desde enero, que fue cuando comenzamos. Ya eso es una muestra de lo que está circulando.

Cuando aparecen las mutaciones claves, hay sospecha de que es una variante. Ahí nos vamos a secuenciar genoma completo. Ahí vamos a confirmar que el pedigrí de esta muestra, si creo que es la Gamma, es correcto. Eso lo hicimos. En vez de tener que secuenciar 1500 muestras completas, que no tenemos la capacidad, hemos secuenciado y ya llevamos 38, escogidas con este criterio racional de selección. Una vez que confirmamos que sí es la variante Gamma, volvemos al método corto y podemos estimar prevalencia. Vamos viendo en los meses, desde enero detectamos cómo la prevalencia va aumentando cada mes. Se diseminó muy rápidamente.

Para una persona que nunca ha entrado en un laboratorio de virología, ¿cómo es el proceso desde que reciben las muestras?

Nuestro laboratorio, gracias a la iniciativa del doctor Héctor Rangel, está involucrado en el diagnóstico molecular del coronavirus desde julio de 2020. Nos llegan los hisopados, la muestra de saliva e hisopado nasal en general, y ahí uno puede detectar un pedacito muy pequeñito del genoma del virus. Hay unas máquinas que funcionan con fluorescencia y cuando las muestras están positivas aparece una señal. Estamos detectando el virus por sus cromosomas.

Hay otros laboratorios: obviamente el Instituto Nacional de Higiene, el Laboratorio de Biología Molecular de Yaracuy, hay un laboratorio móvil. Esos laboratorios también toman las muestras positivas y nos envían. Hacen selección por estados y de esta forma podemos tener un panorama de todo el país.

A esas muestras se les hace un análisis más complejo que el que se hace para diagnóstico de la enfermedad. Se les secuencia, se analiza el código genético; llegan esas secuencias a la computadora, se analizan y eso nos permite decir con certeza que está circulando tal variante.

Tengo que decir, porque hay que ser objetivo en esto, el Ministerio de Ciencia y Tecnología nos financió y nos compró un equipo de secuenciación masiva. El equipo más pequeño que ofrece una de las compañías que trabaja en esto. Es perfecto para nosotros, porque podemos hacer pocas muestras, pero las podemos manejar nosotros.

A la luz de la pandemia se hace evidente la importancia de la vigilancia genómica. Pero, cuando no hay pandemia, ¿para qué sirve el trabajo que hacen estos laboratorios para secuenciar virus?

El Instituto Nacional de Higiene de por sí siempre está haciendo vigilancia de influenza y esto incluye vigilancia genómica, porque tenemos muchos virus de influenza. Entonces tenemos que saber si es el H3N2, el H2N1, si es la cepa de Melbourne, si es la de Houston, qué está circulando. Eso es a punta de biología molecular y vigilancia genómica.

Nosotros somos un laboratorio más de investigación, no de vigilancia normalmente. Siempre lo hemos hecho para, por ejemplo, los pacientes de VIH. Secuenciamos un pedazo de genoma de VIH y ahí analizamos las mutaciones de resistencia a drogas. Analizamos esas mutaciones, hay un algoritmo y le entregamos al médico tratante la información: el virus que infecta a su paciente tiene resistencia a esta, esta y esta droga, así que hay que cambiar el tratamiento, evitar estas drogas y usar otro tipo a los cuales este virus es sensible. Es el equivalente al antibiograma, cuando a uno le hacen un urocultivo para las bacterias, es el test de resistencias.

Nosotros desde antes estábamos involucrados en hepatitis B, C y VIH y hacíamos esto. Lo que hicimos fue trasladar esa experiencia al coronavirus. Obviamente nuestro laboratorio se ha convertido en un campo de batalla, porque nunca se había hecho tanto diagnóstico. Siempre eran pequeñas cantidades, nosotros hacíamos 20 secuencias de VIH al mes, algo así. Ahora estamos hablando de 1500, de unas cuantas centenas al mes que estamos haciendo de vigilancia genómica.

Con las variantes que han surgido y se han ido esparciendo bastante rápido en el mundo, ¿podemos esperar nuevas vacunas, refuerzos necesarios para mantener la protección?

Hay algunas buenas noticias. Por ejemplo, en Sudáfrica se han dado cuenta que las personas que se infectan con la variante Beta obviamente están protegidas contra esa variante, pero también están protegidas contra las no variantes.

Ya se están haciendo estudios de lo que yo llamo una versión 2.0 de las vacunas, que incorporen las mutaciones características, en particular de la variante Beta que es la que tumba más el título de anticuerpos, la más resistente por ahora. De esa forma, con las plataformas que se tiene para producir estas vacunas novedosas, como son las de ARN mensajero y adenovirus, es muy fácil hacerlo porque es sencillamente introducir por ingeniería genética las mutaciones.

Podríamos pensar en una versión 2.0, que podría ser un refuerzo a final de año para los países que ya vacunaron y un cambio de vacuna para los que no han terminado de vacunar.

La otra cosa es que uno puede pensar en un espacio infinito en el cual el virus está mutando y si lo acorralan a la izquierda, se mueve a la derecha. Pero no, el espacio que tiene este virus para mutar parece un poco finito. Dentro de todo, está acorralado. Eso es lo que se piensa. Las mutaciones que aparecen se repiten en distintos países. No es que tiene un espectro amplio de herramientas donde mutar. Eso es una buena noticia, porque entonces con la versión de vacuna variante estaríamos terminando de acorralar el virus.

Usted es parte de los voluntarios del ensayo clínico de Sputnik V en Venezuela. ¿Por qué decidió participar y cómo ha sido la experiencia en el ensayo?

En primer lugar participé porque soy provacuna 100%. Si participando de alguna forma contribuyo a disminuir estos temores infundados, estos bulos y estas actitudes antivacuna esa es una primera razón. Conozco al coordinador y fue un placer colaborar como voluntaria. También lo vi como un mecanismo bien expedito. Tengo 75% de chance de estar vacunada, porque la relación es 3 a 1: 3 vacunados por cada voluntario no vacunado. El protocolo es muy bueno: un perfil 20 gratuito, una tomografía de pecho que tenía mucho tiempo que no me hacía. Todo ha ido muy bien.

Se ha dicho mucho que la mejor vacuna es la que está disponible, pero muchos que tratan de comparar la vacuna Sinopharm o la Sputnik con vacunas como la de Pfizer. ¿Hay manera real de comparar las vacunas?

Hay unos porcentajes de eficacia pero esa eficacia fue medida en ese momento preciso del ensayo, cuando había una incidencia de ese tipo de virus. De repente esa misma vacuna la probamos en otro sitio donde circulaban variantes, donde había otra incidencia, y la eficacia hubiera sido menor.

La vacuna Sputnik V ha reportado una eficacia alta de más de 90%. La Sinopharm tiene 79%, que no es despreciable, es un porcentaje bien cómodo. Al inicio del desarrollo de las vacunas hubiéramos estado brincando si todas hubieran tenido 79%. Así que no hay que preocuparse tanto por querer la vacuna que dé 98%, porque sabemos que contra las variantes el comportamiento puede ser distinto. Además, cada persona puede responder distinto a las vacunas.

Fíjate, en España para los que quieran viajar se está aceptando la Sinopharm y no la Sputnik V. Son tantos parámetros, que termina siendo la mejor vacuna la que me pueda poner.

Eso sí, que esté avalada. Que sea una vacuna y no un prototipo vacunal.

Muchos de estos parámetros como no permitir cierto tipo de vacunas en algunos países hacen a las personas dudar, además por las diferencias de plataformas tecnológicas. Algunos dudan del ARN mensajero por lo reciente, otros de las vacunas con adenovirus o las de virus inactivado por su país de origen. ¿Todas estas plataformas han mostrado ser válidas?

Sí, altamente seguras. Las vacunas más recientes son las de plataforma de ARN mensajero y ya se tenía diez años de experiencia. Estas son las primeras vacunas comercializadas, cierto, pero se tenía diez años de experiencia detrás y resultaron altamente efectivas.

Las vacunas de adenovirus son las segundas más recientes. Se tiene 20 años de experiencia y no son las primeras vacunas. Hay una vacuna de ébola. Mientras estamos todos distraídos con el coronavirus, hubo una epidemia de ébola en África Central, hacia el Congo, y buena parte del control de esa epidemia se debió a la aplicación de esa vacuna de adenovirus. Calladita, tenemos otra utilidad de esta vacuna de adenovirus. Tiene el mismo principio: el vector es un adenovirus y por ingeniería genética le quito la proteína de la superficie del adenovirus y le pongo o la proteína de superficie de ébola o la espiga del coronavirus.

Las vacunas inactivadas son las clásicas. Hay vacunas de hepatitis así. Nadie se pregunta, cuando vacunamos a los niños, quién las produce, la seguridad, la cadena de frío, la eficacia. China es un gran productor de vacunas. En ese sentido no hay mayor problema.

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*Días después de realizar la entrevista, la OMS catalogó a la variante C.37 como variante de interés y recibió el nombre Lambda.