COVID-19

El SARS-CoV-2 aceleró la saga de las vacunas ARN mensajero

08/01/2021

Imagen de recipiente de vacuna ARNm de Pfizer-BioNTech, tomada de Wikimedia, libre bajo licencia CC Atribución 2.0

“La gente se entera y cree que alguien simplemente lo pensó esa noche. La cantidad de trabajo es realmente una hermosa historia de investigación básica fundamental. Fue arriesgado, en el sentido de que [la tecnología] era nueva. Sabíamos que habría obstáculos. El resultado fue contundente”. 

Anthony S. Fauci, sobre las vacunas ARNm

Las buenas noticias a finales de 2020 fueron las certificaciones y primeras aplicaciones de dos vacunas ARNm, la de Pfizer/BioNTech y la de Moderna. La carrera de ciencia abierta de las vacunas ARNm comenzó el 10 de enero de 2020 cuando se publicó en Twitter la secuencia genética del SARS-CoV-2. Cinco días después, el 15 de enero, Moderna y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) realizaron el diseño experimental de su vacuna ARNm para iniciar las fases 1 y 2 dos meses después, el 16 de marzo de 2020. Pfizer y BioNTech se unen más tarde con una perspectiva similar, el 2 de mayo de 2020.

Ambas vacunas, denominadas BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) y mRNA-1273 (Moderna), fueron desarrolladas con una nueva tecnología genética y una proteína de la espícula viral (proteína S) mejorada, especialmente diseñada por el grupo dirigido por Barney Graham del Centro de Investigación de Vacunas, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, parte de los NIH. 

El trabajo para convertir un ARN mensajero (ARNm) en una vacuna que al inyectarla pondría a las células del huésped a producir proteínas dirigidas a eliminar un microorganismo específico ha sido el sueño de casi tres décadas de saga para convertir células en fábricas de proteínas a la medida. 

Las tres décadas fueron de mucho trabajo que venció escollos como: la incredulidad de los organismos financiadores de ciencia, la fragilidad del ARNm, vencer la fuerte respuesta proinflamatoria que generan los ARNm nativos y la búsqueda de vehículos apropiados para transportar y consignar el ARNm a células del huésped. Sin hablar de la cantidad de rechazos de los manuscritos enviados a revistas científicas por considerar el tema poco relevante.

Imagen de Gennova.bio

En 2005, Katalin Karikó y Drew Weissman descubrieron una forma de estabilizar el ARNm químicamente sustituyendo nucleótidos para que no desencadenara la respuesta proinflamatoria. Inflamación que sucede por ser el ARN un patrón molecular asociado con patógenos (PAMP), que al ser reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en las células inmunitarias activan la respuesta inmunológica. 

En 2016, Ugur Sahin y colegas de BioNTech desarrollaron una nanopartícula lipídica para utilizarla como vehículo. Melissa J. Moore y colegas en Moderna también desarrollaron nanopartículas lipídicas como vehículos para transportar el ARNm viral a células del huésped. 

El principio de ambas vacunas es consignar el ARNm viral estabilizado a una célula del huésped que lo incorporaría en su maquinaria genética para producir numerosas copias de la proteína de la espícula en el citoplasma. Los ribosomas leen el ARNm y comienzan a producir numerosas copias de la proteína de la espícula estabilizada. Las células presentadoras de antígeno (células dendríticas y macrófagos) digieren las proteínas virales y pasan los péptidos virales a los linfocitos T colaboradores. El sistema inmunológico, al que se le presenta el péptido, aprende a reconocer el virus y libera linfocitos T citotóxicos y linfocitos B productores de anticuerpos (plasmocitos), ambos activados para eliminar el SAR-CoV-2. 

Es un mecanismo de inmunización similar al que se consigue con la vacuna DTP, conocida popularmente como la triple, que previene difteria, tétanos y tos ferina. La diferencia de las vacunas ARNm frente a la COVID-19 con vacunas como la DTP es que en estas últimas se inmuniza con proteínas (antígenos) de los tres patógenos, mientras que en las primeras se inyecta el ARNm junto a un vehículo, y es en el citoplasma de células del huésped donde se producen copias de la proteína S, que luego serán las células dendríticas o macrófagos, que las procesan y activan la respuesta inmunológica, generando protección y memoria inmunológica.

Según un informe de las sociedades científicas españolas de Pediatría, Vacunología, Inmunología, Microbiología y Virología, las vacunas contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech y Moderna se ensayaron en centenares de personas durante las fases clínicas 1 y 2. Las primeras vacunaciones para evaluar la seguridad comenzaron en marzo y mayo de 2020 para las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech, respectivamente, lo que significa que la seguridad de las vacunas fue evaluada durante un periodo que osciló entre 7 y 9 meses. Solamente se observaron efectos leves o moderados (fiebre, inflamación local, dolor de cabeza, malestar, fatiga, etc.) que son comunes a otras vacunaciones. En ningún caso se detectaron efectos severos. El ensayo de estas vacunas en decenas o centenares de miles de personas, como ocurrió durante la fase 3, permitirá el seguimiento de efectos adversos infrecuentes que pueden ocurrir en menos de 1 por cada 10.000 personas, y que también se dan en otras vacunas. Además, el seguimiento de los voluntarios inicialmente vacunados en las fases 1, 2 y 3 permitirá detectar si existen efectos adversos a largo plazo.

En el análisis de la fase 3 de la vacuna BNT162b2, recientemente publicado, se observó una eficacia similar de la vacuna (generalmente del 90% al 100%) en los subgrupos definidos por edad, sexo, raza, origen étnico, índice de masa corporal inicial y la presencia de condiciones coexistentes. Entre los 10 casos de COVID-19 grave que comenzaron después de la primera dosis, 9 ocurrieron en receptores de placebo y 1 en un receptor de BNT162b2. El perfil de seguridad de BNT162b2 se caracterizó por dolor a corto plazo de leve a moderado en el lugar de la inyección, fatiga y dolor de cabeza. La incidencia de eventos adversos graves fue baja y similar en los grupos de vacuna y placebo.

Los efectos infrecuentes y de largo plazo están asociados a la variabilidad biológica de cada persona. La amplia mayoría de las vacunas comercializadas hasta el momento han demostrado una seguridad muy elevada tanto a mediano como a largo plazo, lo cual es lo esperado de las nuevas vacunas.

Como corolario, combinamos información de varias fuentes, lecturas y seminarios para mencionar algunas de las ventajas y desventajas del ARNm sobre las otras vacunas:  

  1. La inoculación de ARNm es más segura que la vacunación con virus o ADN completos, ya que el ARNm no es infeccioso y no puede integrarse en el genoma del huésped.
  2. El ARNm tiene una vida media corta que puede regularse mediante diseño molecular. 
  3. El ARNm es inmunogénico, lo cual quiere decir que es reconocido por el sistema inmunológico del huésped. Esta característica representa una ventaja para el diseño de vacunas.
  4. El ARNm, para ser transportado de forma segura y eficiente, necesita de un vehículo, como las nanopartículas lipídicas. 
  5. Una vez digeridas por las células dendríticas o macrófagos, las nanopartículas lipídicas contenidoras del ARNm viral activan la maquinaria del sistema inmunológico para producir anticuerpos neutralizantes, citoxicidad y memoria inmunológica. 
  6. Las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273 insertan un ARNm de espícula más estable e inmunogénico que la proteína S natural. 
  7. Un inconveniente actual de estas formulaciones es que su almacenamiento a largo plazo requiere bajas temperaturas, lo que plantea obstáculos logísticos para su distribución e inoculaciones potenciales.

Es importante señalar que el éxito de las primeras dos vacunas ARNm para COVID-19 se da gracias a la Operación Warp Speed ​​(OWS), la asociación público-privada promovida por el gobierno de los EE. UU. para facilitar y acelerar el desarrollo, fabricación y la distribución de vacunas, terapias y diagnósticos contra la COVID-19. El programa se anunció oficialmente el 15 de mayo de 2020 por la administración de Donald Trump.

Estructura de nanopartículas lipídicas para el ARN mensajero. Tomado de Eygeris et al. 2020 Lipid nanoparticle

La operación Warp Speed  es un programa interagencial que incluye componentes del Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS), como los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), los NIH y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA); el Departamento de Defensa; consorcios privados; y otras agencias federales, como el Departamento de Agricultura, el Departamento de Energía y el Departamento de Asuntos de Veteranos.

La operación Warp Speed aportó al desarrollo de las dos vacunas ARNm de la siguiente manera. 1) Moderna recibió, el 16 de marzo de 2020, 483 millones de dólares en apoyo a los ensayos de fase 1 y la designación de vía rápida de la FDA. Luego, el 26 de julio de 2020 recibió 472 millones de dólares adicionales para respaldar el desarrollo clínico en etapa tardía, incluido el estudio ampliado de fase 3 de la vacuna. 2) Pfizer/BioNTech fue informada el 22 de julio de 2020 que disponía de 1.950 millones de dólares en fondos a Pfizer para la fabricación a gran escala y la distribución a nivel nacional de 100 millones de dosis de su vacuna candidata. Con el compromiso que el gobierno federal estadounidense sería propietario de las 100 millones de dosis de vacuna inicialmente producidas, y Pfizer entregaría las vacunas en EE. UU. una vez recibiera la aprobación de la licencia de la FDA, después de completar la demostración de seguridad y eficacia en el ensayo clínico de Fase 3, que comenzó el 27 de julio de 2020.

En un reportaje reciente, María Neira, directora del Departamento de Salud Pública y Medio Ambiente de la Organización Mundial de la Salud (OMS), dijo: “Si hemos tenido una vacuna en 10 meses es porque ya había grupos de científicos, con sueldos no exactamente millonarios, que llevaban tiempo trabajando en ello. No es que estuvieran poco preparados. Es que eran pobres. La comunidad científica estaba trabajando en esto, con recursos exiguos y buena voluntad, pero, si no hubiera sido por eso, no estaríamos aquí”. 

La carrera científica para conseguir medicamentos que mitiguen la gravedad de la COVID-19 y vacunas que la erradiquen ha sido enorme, no tiene precedentes y arrancó desde el primer día de la aparición del virus. Lograr dos vacunas basadas en alta tecnología se debe a tres factores: 1) la existencia de una comunidad científica preparada en todas lás áreas de la biomedicina; 2) la experiencia en las últimas dos décadas de fomentar alianzas entre la industria farmacéutica, los gobiernos, OMS, institutos de investigación y ONG, para buscar mejores alternativas terapéuticas, para enfermedades endémicas, y 3) la utilización de todos los medios y herramientas de la ciencia abierta para acelerar la comunicación y el intercambio de conocimientos durante la pandemia. 

Estamos viviendo el inicio de grandes cambios para la humanidad y su relación con el resto del ecosistema del planeta Tierra.

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Félix J. Tapia es biólogo de Concordia University, Montreal, Canadá e inmunólogo de la Universidad de Londres, Reino Unido. Profesor Titular de la Universidad Central de Venezuela (UCV) y jefe del Laboratorio de Biología Molecular, Instituto de Biomedicina, UCV. Ha publicado más de 100 artículos en revistas científicas y capítulos en libros. Algunas de sus distinciones son: Miembro Honorario de la Sociedad Venezolana de Dermatología (1993); Premio Fundación Empresas Polar “Lorenzo Mendoza Fleury” en 2005; Miembro de la Academia de Ciencias de América Latina (ACAL, 2018); Premio “Voz de la Ciencia 2019” del Instituto de Investigaciones Biomédicas e Incubadora Venezolana de la Ciencia. Además, ha sido miembro de comités editoriales de varias revistas científicas y activo en el ciberespacio con publicaciones en varios blogs.


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