Bloquear el punto de control inmunitario con pembrolizumab puede eliminar las secuelas del covid

A esta altura de la pandemia ya sabemos que el sistema inmunológico se divide en dos ramas: la inmunidad innata o natural y la inmunidad adaptativa. La primera es menos precisa, pero es muy eficiente. Se cree que elimina a más del 90 por ciento de los microbios que nos infectan o moléculas que agreden nuestro organismo. La segunda, también llamada inmunidad adquirida, funciona en una forma más certera, eliminando a los microbios que han aprendido a evadir la inmunidad innata.

En la covid-19, conocemos que la inmunidad innata es capaz de eliminar el SARS-CoV-2 en más del 80 por ciento de las personas que se infectan. En muchas ocasiones lo hace tan bien y silencioso que la persona no se entera de haber sido infectada por el coronavirus.
Sin embargo, a veces la entrada del virus a la célula epitelial de humanos genera daño en el receptor ACE2, el cual, además de ser la puerta de entrada del coronavirus, controla los cuatro sistemas reguladores encargados de mantener el equilibrio celular (hemostasis), potenciar la respuesta inmunitaria y fiscalizar la presión sanguínea, el volumen extracelular corporal, el equilibrio de sodio-potasio, la apoptosis, la coagulación y el dolor, entre otras.

La infección por SARS-CoV 2 y el estacazo al receptor ACE2 pueden estimular una respuesta inmunitaria hiperinflamatoria aguda que contribuya en el aumento de las concentraciones de citocinas, pudiendo ser responsable de enfermedades críticas en muchas afecciones, incluidas infecciones virales, cáncer, sepsis y falla multiorgánica. En la mayoría de los casos, esta tormenta de citocinas causa la muerte de los pacientes.

Conocemos que, en los pacientes donde sucede la tormenta de citocinas, no se llega a activar la inmunidad adquirida y, por ende, no hay linfocitos T o linfocitos B activados. En un artículo anterior mostramos cómo se puede frenar la tormenta de citocinas usando esteroides, como dexametasona o anticuerpos monoclonales, contra citocinas esenciales como interleucina-6 (IL-6) o interleucina-1 (IL-1).

Postcovid o covid-19 persistente

Un grupo de científicos italianos publicaron en 2021 una forma eficiente para activar la inmunidad adquirida y así aminorar o frenar las secuelas del covid. Ellos estimularon la inmunidad adquirida abordando el punto de control inmunitario, tal cual como lo hicieron James Allison y Tasuku Honjo en células tumorales, curando o controlando varios tipos de cáncer en pacientes. Estos estudios les valieron a ambos el premio Nobel de Medicina en 2018.

Los puntos de control inmunitarios consisten en moléculas ligando-receptor emparejadas que ejercen efectos inhibidores o estimuladores sobre las funciones primordiales del sistema inmunológico como inmunovigilancia, defensa, regulación e inmunotolerancia.
El punto de control inmunitario no es como un interruptor de luz básico de prender y apagar, sino como un interruptor gradual de luz. Ellos constan de una rueda que permite el giro y, en función de los grados, la luz alumbra con más o menos intensidad. En el punto de control inmunitario, los grados menores son más oscuros, tienen más moléculas coinhibidoras que coestimuladoras. En los grados grandes hay más luz y sobresalen las moléculas coestimuladoras.

Los puntos de control inmunitario son fundamentales para modular el tipo de respuesta inmunitaria. Su papel es impedir que las respuestas inmunitarias sean tan vigorosas que destruyan a los tejidos o sean tan débiles que apaguen la respuesta inmunitaria.

Estos puntos de control se ubican principalmente en los ganglios linfáticos y están constituidos por células presentadoras de antígenos, como macrófagos o células dendríticas. Estas células son capaces de tragar patógenos en los epitelios, procesar pedazos de patógenos, devolverlos a la superficie celular y presentarlos -ya en el ganglio linfático- a linfocitos T vírgenes que circulan en sangre. Una vez que se da el contacto, los linfocitos T maduran y se especializan para iniciar la inmunidad adquirida.

En los casos del cáncer y de las enfermedades infecciosas, como la covid-19, la respuesta inmunitaria es similar. Los microbios y las células tumorales suprimen la respuesta inmunitaria para poder subsistir. Por lo que, si bloqueamos las moléculas coinhibidoras que suprimen el punto de control inmunitario, se estimularía la respuesta inmunitaria. Eso hicieron los galardonados James Allison y Tasuku Honjo en cáncer.

Este es también el abordaje del grupo italiano de Loretelli y colaboradores. Su estudio muestra que una proporción alta de los pacientes que se han recuperado de la covid-19 experimentan síntomas relacionados con la infección por SARS-CoV-2 incluso meses después del alta hospitalaria.

El análisis inmunológico a los pacientes que se recuperaron de la covid-19 demostró que los linfocitos T estaban debilitados y muchos expresaban la molécula coinhibidora denominada proteína de muerte celular programada 1, PD-1, que los identificaba con una respuesta inmunitaria suprimida.

El bloqueo de PD-1 con anticuerpos inhibidores, como pembrolizumab (anti-PD-1) inyectado por vía intravenosa, restaura la función de los linfocitos T, revirtiendo las anomalías inmunitarias observadas en el postcovid.

En los últimos años, la estimulación del punto de control inmunitario bloqueando PD-1 ha mejorado el tratamiento del cáncer. En vista de que la sobrerregulación de PD-1 y la debilidad de los linfocitos T también se han observado en varias enfermedades infecciosas crónicas y agudas como la malaria, tuberculosis e infecciones del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) y virus de la hepatitis B (VHB), el punto de control inmunitario se ha convertido en un blanco para mejorar el tratamiento de enfermedades infecciosas. Su uso en el postcovid todavía necesita más investigación y luz verde por parte de los organismos reguladores.

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Félix J. Tapia: biólogo de Concordia University, Montreal, Canadá, e inmunólogo de la Universidad de Londres, Reino Unido. Profesor Titular de la Universidad Central de Venezuela (UCV) y jefe del Laboratorio de Biología Molecular, Instituto de Biomedicina, UCV. Ha publicado más de 100 artículos en revistas científicas y capítulos en libros. Algunas de sus distinciones son: miembro honorario de la Sociedad Venezolana de Dermatología (1993), premio Fundación Empresas Polar “Lorenzo Mendoza Fleury” en 2005, miembro de la Academia de Ciencias de América Latina (ACAL, 2018), premio “Voz de la Ciencia 2019 del Instituto de Investigaciones Biomédicas e Incubadora Venezolana de la Ciencia”. Además, ha sido miembro de comités editoriales de varias revistas científicas y activo en el ciberespacio con publicaciones en varios blogs.