«Por muy larga que sea la tormenta, el sol siempre vuelve a brillar entre las nubes».
– Khalil Gibran

La complejidad y estruendo del covid-19 tiene que ver por la puerta de entrada del coronavirus a la célula huésped en los mamíferos. Esa puerta es el ACE2, siglas para el receptor de la enzima convertidora de la angiotensina tipo 2. Este receptor, a su vez, está en las células epiteliales. Los epitelios o tegumentos son la parte externa (la piel) y mucosas y endotelios son la parte interna.

El ACE2 es un receptor de señalización que enciende los más importantes sistemas de regulación celular, actuando como inhibidor de señales inflamatorias asociadas con los cuatro sistemas reguladores: complemento, coagulación, RAAS y KKS. Algunas de las funciones de estos cuatro sistemas son mantener la hemostasis, potenciar la respuesta inflamatoria y fiscalizar la presión sanguínea, el volumen extracelular corporal, el equilibrio de sodio-potasio, la apoptosis, el dolor, entre otras. 

La entrada del SARS-Cov-2 a la célula epitelial de los pacientes con covid-19 grave genera la tormenta de citocinas, la cual puede ocurrir en varias enfermedades, generalmente causadas por agentes infecciosos (parásitos, bacterias, virus) y moléculas de peligro o daño. La tormenta de citocinas es una respuesta hiperinflamatoria aguda que puede ser responsable de enfermedades críticas en muchas afecciones, incluidas infecciones virales, cáncer, sepsis y falla multiorgánica.

La tormenta de citocinas

La infección por SARS-CoV 2 puede estimular una respuesta inmunitaria hiperinflamatoria en la que la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediada por células epiteliales provoca la muerte celular. Las ROS también estimulan exageradamente a factores intracelulares que contribuyen en el aumento de las concentraciones de citocinas y, a la generación de la tormenta de citocinas. Todo esto esencialmente causa una exacerbación de la respuesta inmunológica que puede conducir a condiciones clínicas complejas como síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis, síndrome de disfunción multiorgánica e incluso potencialmente la muerte.

En los pacientes con covid-19 grave, la inmunidad innata está alterada, manifestándose primero en los epitelios, con la ausencia o disminución de unas células -descubiertas hace pocos años- conocidas por el dificultoso nombre de células linfoides innatas. En condiciones normales, estas células abundan en los epitelios, donde participan en el mantenimiento de la integridad y función de la barrera epitelial y la protección contra ataques de agentes foráneos. Esta respuesta innata no solo es biológicamente importante por sí misma, sino que también puede iniciar y orquestar las respuestas inmunitarias adaptativas, las que poseen memoria inmunológica.

Las observaciones de las primeras cohortes de pacientes con covid-19 en Wuhan, que llevaron al descubrimiento del SARS-CoV-2, presentaron un perfil de citocinas similar al de una tormenta de citocinas. Los pacientes que ingresaron en la unidad de cuidados intensivos (UCI) tenían concentraciones más altas de citocinas producidas principalmente por el epitelio. Algunos investigadores llaman a estas citocinas y otros péptidos bioactivos los guardianes del sistema inmunológico, por su función en mantener el equilibrio del sistema inmunológico.  

La infección de las células epiteliales por el coronavirus altera la fisiología del epitelio, lo cual genera en pacientes con riesgo de covid-19 una respuesta inmunitaria desordenada y exacerbada que da pie a la tormenta de citocinas, que causa daño tisular e impide el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa generada por la memoria inmunológica.

Medicamentos que frenan la tormenta de citocinas

La interleucina-6 (IL-6), al ser una de los guardianes del sistema inmunológico, juega un papel clave en la tormenta de citocinas. El bloqueo del exceso de IL-6, en pacientes con covid-19 grave con un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6 (IL-6-R), denominado tocilizumab, ha sido exitoso en evitar la muerte por la tormenta de citocinas en varios ensayos, y cuenta con la aprobación de varias agencias reguladoras.  

Los corticosteroides y los AINE pueden suprimir eficazmente las respuestas hiperinflamatorias. Al usarse en la fase aguda para neutralizar la tormenta de citocinas, la dexametasona ha dado buenos resultados. En el ensayo clínico nacional RECOVERY del Reino Unido, se probó en pacientes hospitalizados con covid-19 y se observó que aporta beneficios a enfermos en estado crítico. Las conclusiones del estudio señalaron que el tratamiento con dexametasona reduce aproximadamente una tercera parte la mortalidad de los pacientes conectados a respiradores y una quinta parte de los pacientes que solo necesitan oxígeno. La dexametasona cuenta actualmente con el aval de varias agencias reguladoras.

La Sociedad Venezolana de Infectología, actualmente dirigida por el infectólogo Manuel Figuera Esparza, publicó en sus redes sociales una nota de atención a la ciudadanía, que reproducimos parcialmente a continuación: “Con base en la evidencia actual, los esteroides como dexametasona, prednisona, metilprednisolona o hidrocortisona SOLO deben ser indicados en casos hospitalizados, con hipoxemia, con requerimiento de oxigenoterapia o en ventilación mecánica (casos severos o críticos con covid-19). Los esteroides NO DEBEN ser indicados en personas con covid-19 que tienen una infección leve o moderada, sin hipoxemia, sin requerimientos de oxigenoterapia. En influenza el uso temprano de esteroides ha sido contraproducente, incluso aumentando la morbimortalidad, por los efectos inmunosupresores de estas drogas. Con covid-19 se ha demostrado el beneficio de dexametasona solo en los pacientes hospitalizados con oxigenoterapia o en ventilación mecánica (casos severos o críticos con covid-19)”.

La respuesta inmunitaria exacerbada con sus concentraciones elevadas de citocinas genera disfunción endotelial, daño vascular y desregulación paracrina y metabólica, lo que daña múltiples sistemas de órganos. Las concentraciones de citocinas y quimiocinas de respuesta aguda han sido las primeras en ser usadas como dianas para bloquear el estado hiperinflamatorio. Por ello, el uso de un anticuerpo anti-IL-6 y esteroides disminuye los linfocitos productores de citocinas de la fase aguda, como IL-1 y TNF. El bloqueo de la IL-1 con el anti-IL-1, denominado anakinra, debería ser el próximo medicamento a utilizar para inhibir la tormenta de citocinas. 

Como propusieron Sonu Bhaskar y colaboradores en su artículo del 2020, con la posición del consorcio REPROGRAM, los objetivos de investigación serían: 1. limitar el daño de una respuesta hiperinmune durante la fase aguda y la tormenta de citocinas y 2. buscar un mecanismo de desacoplamiento de las citocinas que podría atenuar la tormenta de citocinas y preservar la memoria inmunológica. El primer objetivo se está cumpliendo y el segundo se está investigando. Si algo tiene el covid-19 y los humanos es que la carrera se ha dado a velocidades nunca vistas.

 

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Félix J. Tapia: Biólogo de Concordia University, Montreal, Canadá, e inmunólogo de la Universidad de Londres, Reino Unido. Profesor Titular de la Universidad Central de Venezuela (UCV) y jefe del Laboratorio de Biología Molecular, Instituto de Biomedicina, UCV. Ha publicado más de 100 artículos en revistas científicas y capítulos en libros. Algunas de sus distinciones son: Miembro Honorario de la Sociedad Venezolana de Dermatología (1993); Premio Fundación Empresas Polar “Lorenzo Mendoza Fleury” en 2005; Miembro de la Academia de Ciencias de América Latina (ACAL, 2018); Premio “Voz de la Ciencia 2019 del Instituto de Investigaciones Biomédicas e Incubadora Venezolana de la Ciencia”. Además, ha sido miembro de comités editoriales de varias revistas científicas y activo en el ciberespacio con publicaciones en varios blogs.